‏מדריך לבחירת מערכת מים מטוהרים לתעשיית הפארמה

מערכת מים מטוהרים במפעל ייצור פרמצבטי

יום שני בבוקר, 06:40. דוח המעבדה מהדיגום של יום חמישי נוחת אצל מנהל האיכות: נקודת שימוש POU-07 החזירה 180 CFU/ml. יחידת הייצור עצמה נראית מושלמת. המוליכות ביציאה מה-EDI עומדת על 0.08 µS/cm, ה-TOC על 45 ppb, כל הגרפים ב-SCADA ירוקים. ובכל זאת, מערכת מים מטוהרים שלמה נכנסת לחקירת חריגה, שתי אצוות ממתינות לשחרור, וההנהלה שואלת למה שילמנו על סקיד יקר.

התשובה כמעט תמיד זהה. המים לא נכשלו בייצור. הם נכשלו בדרך אל נקודת השימוש.

המאמר הזה נכתב מהזווית שאנחנו רואים בשטח כבר עשרות שנים של פרויקטים, לא איך מייצרים מים נקיים, אלא איך מתכננים תשתית שתשמור עליהם נקיים לאורך שנים של ייצור, סניטציות, שינויי צריכה וביקורות רגולטוריות.

מוצרים נבחרים

מערכת טיהור מים בינונית אוטומטית למי RO

לפרטים והצעת מחיר

מערכת טיהור מים בינונית אוטומטית למים אולטרה-טהורים

לפרטים והצעת מחיר

מערכת מים אולטרה-טהורים למעבדה

לפרטים והצעת מחיר

מערכת טיהור מים אוטומטית RO/DI למעבדה

לפרטים והצעת מחיר

מהי מערכת מים מטוהרים (PW) ולמה היא קריטית במפעל פארמה?

מערכת מים מטוהרים היא תשתית נקייה (Clean Utility) שתפקידה לספק, באופן רציף ומוכח, מים באיכות פרמקופיאלית מוגדרת לנקודות הצריכה במפעל. היא אינה פריט ציוד בודד אלא מערך משולב של ייצור, אגירה, הפצה, בקרה ותיעוד.

השימושים הטיפוסיים במים מטוהרים PW הם חומר גלם בפורמולציות שאינן סטריליות (טבליות, קרמים, סירופים), מים לשטיפה סופית של ציוד תהליכי במחזורי CIP, הכנת תמיסות חיץ ותמיסות ניקוי, ושימושי מעבדות QC.

ההבחנה ההנדסית שקובעת את גורל הפרויקט פשוטה, שלב הייצור (Generation) הוא בעיה כימית פתירה עם טכנולוגיה בשלה, בעוד שלבי האגירה וההפצה (Storage & Distribution) הם בעיה מיקרוביולוגית מתמשכת. שם מתרחשות רוב החריגות, ושם נקבע עלות מחזור החיים האמיתית של המערכת.

באיזה שלב אתם נמצאים כשאתם מחפשים מערכת PW?

מי שמקליד את הביטוי הזה כמעט אף פעם לא מחפש הגדרה. הוא נמצא באחד משלושה מצבים, כתיבת URS למתקן חדש, החלפת מערכת שהגיעה לסוף חיים ומייצרת חריגות חוזרות, או הגדלת כושר ייצור שהפכה את המערכת הקיימת לצוואר בקבוק.

בכל אחד מהמצבים האלה, ההשוואה בין אינטגרטורים חייבת להיעשות על חמישה צירים ולא על מחיר הסקיד. עמידה רגולטורית מוכחת, כולל חבילת תיעוד מלאה. עלות מחזור חיים, צריכת מים גולמיים, אנרגיה לסניטציה תרמית, החלפת ממברנות ואטמים. רמת האוטומציה ויכולת הפקת מגמות. זמינות חלפים ומכשור בישראל. ולבסוף, מי אחראי על התפר בין הסקיד לצנרת, כי בפרויקטים מפוצלים זה בדיוק המקום שבו אף אחד לא לוקח בעלות על חריגה מיקרוביאלית.

מה ההבדל בין מים מטוהרים PW לבין מים להזרקה WFI?

ההבדל אינו ברמת הניקיון הכימי. בפרמקופיאה האמריקאית והאירופית שני הסוגים כפופים לאותם ערכי מוליכות ו-TOC. ההבדל הוא בדרישת האנדוטוקסינים ובביובורדן, כלומר בשאלה האם המים באים במגע עם מסלול פרנטרלי.

ברגע שתהליך הייצור שלכם עובר למילוי אספטי, לשטיפה סופית של ווייאלים או לרכיב שנכנס לתמיסה מוזרקת, תשתית PW כבר אינה מספקת ונדרש מעבר למערכת מים להזרקה עם לולאה חמה או קרה מתוקפת. חומר רקע השוואתי טוב בעברית ניתן למצוא במצגת PDA ישראל בנושא WFI חם מול קר.

מהו התקן המחייב עבור מים מטוהרים PW לפי תקן פרמקופיאי?

הבסיס הוא USP <1231> יחד עם המונוגרפיה Purified Water, ובאירופה מונוגרפיית Ph. Eur. 0008. שניהם מגדירים מוליכות בשלושה שלבים, TOC, ובקרה מיקרוביאלית שנקבעת על ידי היצרן ולא נכפית כמפרט שחרור.

כאן נופלים הרבה מפעלים. הפרמקופיאה מגדירה רצפה, לא מפרט. מים מטוהרים PW לפי תקן אינם בהכרח מים מתאימים למוצר שלכם. אם אתם מייצרים תרחיף אוראלי לילדים, או נוזל שנשמר בטמפרטורת חדר לאורך 24 חודשים, ניתוח הסיכונים יוביל לגבולות מחמירים יותר מהמינימום הקומפנדיאלי.

הגישה הנכונה היא Lifecycle, התקן משמש כרף כניסה, דרישות ה-cGMP של משרד הבריאות וה-FDA מגדירות את משטר התיעוד והבקרה, וה-URS מתרגם את שניהם למספרים ספציפיים לתהליך שלכם.

התקן הפרמקופיאי כרף כניסה לדרישות PW

אילו פרמטרים קריטיים חייבים לנטר במים מטוהרים?

מוליכות חשמלית מודדת את היונים המומסים ומהווה אינדיקציה מיידית לכשל ממברנה, לפריצת שרף או לחדירת CO2 מהאוויר. היא תלוית טמפרטורה בצורה חדה, ולכן מדידת Stage 1 המקוונת מבוצעת ללא פיצוי טמפרטורה ומול טבלת ערכים מותרת.

TOC הוא מדד לפחמן אורגני מסיס, בדרך כלל עד 500 ppb. חשיבותו כפולה, הוא מסמן זיהום מחומרי ניקוי או משמנים, והוא מייצג את המצע התזונתי שממנו מתרבה האוכלוסייה המיקרוביאלית בלולאה.

הביובורדן נמדד בדיגום ידני עם אינקובציה, ולכן התוצאה מגיעה באיחור של שלושה עד חמישה ימים. גבול פעולה מקובל הוא 100 CFU/ml עם גבול התרעה של 50, אך מפעלים רבים מחמירים. גם משרד הבריאות מתייחס למוליכות ול-TOC כאינדיקטורים מרכזיים בחוזר בנושא ניטור איכות מים.

מהן דרישות מים מטוהרים PW המרכזיות ב-URS?

URS חלש הוא המקור לרוב הוויכוחים בפרויקט. מסמך טוב מגדיר ספיקה רגעית מקסימלית לצד צריכה יומית מצטברת, מיפוי מלא של נקודות שימוש כולל גובה, לחץ נדרש וטמפרטורה, ופרופיל צריכה שעתי אמיתי שנאסף מהשטח.

הפרק החומרי מגדיר נירוסטה 316L עם גימור פנימי Ra נמוך מ-0.6 מיקרומטר, ליטוש אלקטרופוליש, אטמים מאושרי FDA מסוג EPDM או PTFE, ותעודות חומר 3.1 לכל רכיב במגע. במערכות קרות מסוימות נבחרת גם צנרת פולימרית כגון PVDF, שדורשת התייחסות נפרדת לריתוך והתפשטות תרמית.

דרישות מים מטוהרים PW חייבות לכלול גם אסטרטגיית סניטציה מוגדרת, רמת יתירות במשאבות ובממברנות, ואינטגרציה מלאה ל-SCADA או ל-BMS עם עמידה בדרישות Data Integrity. כך נראה טיפול במים מטוהרים PW בתעשיית הפארמה ברמת מפרט ולא ברמת כוונות.

איך מתכננים מערכת שלא תייצר חריגות בעוד שנתיים?

העיקרון ההנדסי שאנחנו חוזרים עליו בכל ישיבת תכנון, רוב חריגות האיכות אינן נובעות מאיכות יחידת הייצור אלא מגיאומטריה של הצנרת. סקיד מצוין שמזין לולאה גרועה ייצור חריגות באופן קבוע.

שלושה עקרונות קובעים. ראשון, הימנעות משטחים מתים. כל הסתעפות שאורכה עולה על פי 1.5 עד 3 מקוטר הצינור הופכת לכיס עומד שהזרימה בלולאה אינה סוחפת. שני, שיפוע ניקוז רציף של לפחות אחוז אחד לכל אורך הקווים, כך שהמערכת מתנקזת לחלוטין לפני סניטציה או השבתה. שלישי, שמירה על מהירות זרימה של כ-1 עד 1.5 מטר לשנייה בקו החזרה, המבטיחה משטר טורבולנטי ומספר ריינולדס גבוה מספיק כדי למנוע שכבות גבול שקטות שבהן מתיישבים חיידקים.

מהי לולאת הפצה (Distribution Loop) וכיצד היא בנויה?

הלולאה מתחילה במיכל אגירה היגייני, בעל תחתית קונית או טורי-ספרית, זרוע התזה (Spray ball) לניקוי הכיפה, ופילטר נשם הידרופובי 0.2 מיקרון עם חימום חשמלי שמונע קונדנסציה על המדיה. המיכל מוגן מוואקום ומלחץ יתר.

ממנו יוצאת משאבת סירקולציה סניטרית, לרוב עם אטם מכני כפול או משאבת מגנט, ומזרימה את המים בטבעת אספקה שמגיעה לכל נקודות השימוש וחוזרת אל המיכל. על קו החזרה יושבים מד מוליכות, אנליזר TOC, חיישן טמפרטורה ומד ספיקה, שכולם מדווחים בזמן אמת לבקרה.

הרעיון פשוט, המים לעולם אינם עומדים. סירקולציה רציפה 24/7, גם בסופי שבוע וגם בהשבתות ייצור, היא ההגנה הזולה ביותר שקיימת מפני זיהום מיקרוביאלי.

מהן נקודות שימוש (POU) וכיצד מצמצמים בהן סיכון?

נקודת השימוש היא החוליה החלשה. שסתום כדורי סטנדרטי כאן הוא גזר דין, החלל מאחורי הכדור אינו מתנקז ואינו מתחטא. הפתרון הוא שסתומי דיאפרגמה סניטריים בתצורת Zero Dead Leg, המורכבים ישירות על גוף הלולאה כך שהמים החוזרים שוטפים את פני הדיאפרגמה עצמה. הוסיפו לכך חיבורי Tri-Clamp מהירים, נקודת דיגום ייעודית, ונוהל שטיפה מחייב של 30 עד 60 שניות לפני נטילת דגימה או שימוש בייצור.

מבנה טיפוסי של לולאת הפצה עם מיכל אגירה ומשאבת סירקולציה

איך מונעים ביופילם במערכת מים מטוהרים PW?

ביופילם מתפתח בשלבים. תחילה מיקרואורגניזמים בודדים נצמדים באופן הפיך לדופן המתכת, לרוב באזור שבו הזרימה איטית או שהגימור פגום. תוך שעות ההיצמדות הופכת בלתי הפיכה, החיידקים מפרישים מטריצה של פוליסכרידים חוץ-תאיים, והמושבה מקבלת מעטפת שמגנה עליה מפני חומרי חיטוי בריכוזים שהורגים תאים חופשיים. מאותו רגע החיטוי השגרתי הופך לגיזום במקום לעקירה.

המניעה היא תכנונית ולא כימית. מהירות זרימה שמייצרת כוחות גזירה על הדופן, ליטוש פנימי עם Ra נמוך שמפחית נקודות עגינה, פסיבציה כימית מלאה לאחר ההתקנה וכל התערבות ריתוך, ואפס נקודות עמידה. תופעת ההצטברות מתוארת גם בדוח מקצועי ממשלתי על שכבות ביופילם בצנרות מים.

אילו אינדיקציות מוקדמות מעידות על ביופילם ראשוני?

לא קפיצה דרמטית אחת, אלא דפוס. תוצאות שבועיות שזוחלות מ-5 ל-15 ול-30 CFU/ml לאורך חודשיים, בלי לחצות אף גבול. עלייה חדה בדיגום של יום ראשון בבוקר אחרי סוף שבוע שבו המשאבה נעצרה. וסימן ההיכר המובהק ביותר, אחרי מחזור סניטציה התוצאה יורדת, אבל תוך שבועיים חוזרת בדיוק לרמה הקודמת. מערכת בריאה נשארת נמוכה.

מהן שיטות החיטוי (Sanitization) הנפוצות במערכות PW?

שלוש אסטרטגיות עיקריות, וההחלטה ביניהן משפיעה על החומרים, על צריכת האנרגיה ועל זמינות המערכת לייצור.

מחקר ישראלי על יעילות חמצון באוזון בטיפול במים זמין בעמוד המחקר של בית הספר ללימודי הסביבה באוניברסיטת תל אביב.

מתי נכון לשלב מערכות UV?

מנורת 254nm מפחיתה עומס בקטריאלי בנקודת המעבר בלבד. מנורת 185nm מפרקת מולקולות אורגניות ומורידה TOC, ומשמשת גם להרס שאריות אוזון לפני נקודות השימוש. שתיהן קו הגנה משלים. אם יש בלולאה שטח מת, ה-UV יהרוג את מה שעובר דרכו ולא ייגע במושבה שמתפתחת שני מטרים משם.

מהו מערך טיפול טיפוסי (Treatment Train) לייצור PW?

קדם-טיפול, סינון חלקיקים ב-100 ואז 5 מיקרון, ריכוך מים להסרת קשיות שתסתום ממברנות, והסרת כלור חופשי בפחם פעיל או בהזרקת סודיום ביסולפיט. ההחלטה בין השניים אינה טריוויאלית, כי מצע פחם פעיל הוא בעצמו כר גידול מיקרוביאלי שדורש סניטציה תקופתית.

טיהור ליבה, אוסמוזה הפוכה דו-דרגית, או RO ראשוני בשילוב אלקטרו-דה-יוניזציה רציפה. ה-EDI מוריד מוליכות אל מתחת ל-0.1 µS/cm בלי שרפים שדורשים רגנרציה בחומצה ובסיס, ובכך מבטל את אחד ממוקדי הזיהום הקלאסיים במערכות ישנות.

שלב סופי, מעבר ב-UV, ניטור מקוון של מוליכות ו-TOC, ושסתום הסטה שמנתב מים מחוץ למפרט לניקוז ולא למיכל. ההיגיון פשוט, מים מטוהרים PW שאינם עומדים ביעד לעולם לא נכנסים לאגירה.

כיצד קובעים קיבולת ונפח מיכל בלי תכנון יתר?

הטעות הנפוצה היא לקחת את סך הצריכה היומית, לחלק בשעות עבודה, ולהוסיף מקדם ביטחון של 50 אחוז. התוצאה היא מערכת שעובדת חצי מהזמן ומיכל שמחזיק מים סטטיים.

החישוב הנכון מפריד בין Peak Demand, כלומר הספיקה הבו-זמנית המקסימלית כשמכונת שטיפת בקבוקים, מחזור CIP ומילוי מכל פורמולציה פועלים יחד, לבין הצריכה היומית המצטברת. יחידת הייצור נבחרת לפי הצריכה היומית, המיכל מגשר על פערי השיא.

ותכנון יתר עולה כסף פעמיים. מיכל של 10 מ”ק במפעל שצורך 4 מ”ק ביום מייצר זמן שהייה ממוצע ארוך מדי, וכל שעה של שהייה נוספת היא זמן התרבות. במערכות קרות זה מתורגם ישירות לעלייה בביובורדן.

אילו נתונים לאסוף לפני קביעת גודל?

שעות פעילות בפועל לכל משמרת, זמני מחזור ה-CIP וספיקת השטיפה שלהם, ספיקה ולחץ נדרשים בכל נקודת מילוי, צריכת המעבדות, קצב ההתאוששות הנדרש אחרי מחזור סניטציה שבו הלולאה אינה זמינה, ותחזית הרחבה לחמש שנים. את הנתון האחרון עדיף לתרגם לשטח פנוי בחדר התשתיות ולנקודות חיבור מוכנות, ולא לציוד גדול שעומד ריק.

חישוב נכון בין Peak Demand לצריכה יומית מונע תכנון יתר

מהו תהליך ההסמכה והתיקוף (C&Q) של מערכת PW?

DQ בוחן האם ה-P&ID, מפרטי החומרים והאיזומטריות תואמים ל-URS ולדרישות הרגולציה, לפני שהוזמן פלדה. זהו השלב הזול ביותר לתקן בו טעויות.

IQ מאמת את המציאות מול הנייר, תעודות חומר 3.1, מיפוי ריתוכים ובדיקת מדגם בבורוסקופ, מדידת שיפועים בפועל, אימות זהות מכשור ותיעוד כיולים ראשוניים.

OQ בודק התנהגות, משטרי זרימה בכל תרחיש פתיחת POU, אזעקות וגבולות, תרחישי כשל כמו נפילת משאבה או ירידת מפלס במיכל, אחידות טמפרטורה במחזור סניטציה תרמית.

PQ הוא תוכנית תלת-שלבית, כשבועיים של דיגום יומי מכל הנקודות, כשבועיים נוספים של דיגום מייצג, ולאחר מכן שנה שלמה של ניטור שגרתי המכסה מחזור עונות. חלוקת האחריות והעקרונות מפורטים בחוזר משרד הבריאות בנושא הסמכה ותיקוף IQ/OQ/PQ.

מדוע PQ הוא המבחן האמיתי של הלולאה?

כי רק בו המערכת נבחנת תחת עומס ייצור אמיתי, עם שינויי צריכה בלתי צפויים, עם עצירות סוף שבוע ועם טמפרטורת מי הזנה שמשתנה בין ינואר לאוגוסט. סקיד עובר OQ בקלות. לולאה עם שטח מת אחד תחשוף את עצמה בשלב 3 של ה-PQ, בדיגום החוזר מאותה נקודה בדיוק.

כיצד בונים תוכנית ניטור מבוססת סיכונים?

שכבה ראשונה היא רציפה, מוליכות ו-TOC בקו החזרה, טמפרטורה, לחץ הפרש על הפילטרים וספיקה. הנתונים נאגרים ומאפשרים לזהות מגמה שבועות לפני שהיא הופכת לחריגה.

שכבה שנייה היא דיגום ידני מיקרוביאלי, שאותו בונים כמטריצה. נקודות קבועות שנדגמות בכל שבוע (מיכל, קו חזרה, נקודות בסיכון גבוה), ורוטציה שמכסה את שאר נקודות השימוש כך שכל POU נדגם לפחות פעם בחודש. דרישות מים מטוהרים PW בהיבט הזה נגזרות מהשימוש, נקודה שמזינה שטיפה סופית של ציוד סטרילי אינה מקבלת אותה תדירות כמו ברז במעבדת פיתוח.

גבולות ההתרעה נקבעים סטטיסטית מהיסטוריית המערכת, בדרך כלל סביב ממוצע ועוד שתי סטיות תקן, ולא כערך פרמקופיאלי עליון שמתריע רק כשכבר מאוחר.

כיצד מתחקרים חריגות איכות (OOS / OOT) בלולאה?

הצעד הראשון אינו לעצור ייצור אלא לאמת. חלק ניכר מהחריגות המיקרוביאליות שאנחנו נקראים לחקור מתגלות כתקלות דיגום, בקבוק שלא היה סטרילי, דוגם שנגע בפתח, שטיפה שלא בוצעה, או דגימה שנשארה שעות ברכב לפני האינקובציה. סקירת טכניקת הדיגום מול ה-SOP היא הפעולה הזולה והמהירה ביותר.

במקביל בודקים את הנתונים המקוונים באותה שעה. מוליכות ו-TOC תקינים לצד קפיצה מיקרוביאלית בנקודה בודדת מצביעים על בעיה מקומית, ולא על כשל מערכתי.

אם התוצאה מאומתת, מבודדים את נקודת השימוש, מבצעים דיגום חוזר משולש, פותחים אירוע חריגה ומנהלים תחקיר שורש. ה-CAPA חייב להתייחס לסיבה הפיזית שנמצאה, לא רק לסניטציה נוספת, כי ביקורת FDA תשאל בדיוק את זה.

מהן הטעויות ההנדסיות הנפוצות ביותר ברכש ושדרוג?

הטעות הראשונה במעלה, משקיעים 70 אחוז מהתקציב בסקיד הייצור ומתייחסים לצנרת כאל עבודת אינסטלציה. התוצאה היא מערכת מים מטוהרים שמייצרת מים מצוינים ומחלקת אותם דרך לולאה שנועדה להיכשל.

הטעות השנייה היא רכיבים לא סניטריים שמסתננים פנימה. שסתום כדורי אחד בקצה קו, אטם NBR שאינו מאושר FDA, מד לחץ עם חלל מת. אחר כך מחפשים את מקור הזיהום חצי שנה.

שלישית, היעדר גישה. חיישן שמותקן שני מטרים מעל הרצפה בלי במה יגרום לכך שהכיול יידחה, ונקודת דיגום שממוקמת מעל מכונה תניב טכניקת דיגום גרועה.

ורביעית, פשרה על הבקרה. מערכת בלי הרשאות משתמש, בלי Audit Trail ובלי גיבוי נתונים לא תעמוד בדרישות 21 CFR Part 11, וזו לא בעיה שפותרים בדיעבד.

רכיבים לא סניטריים ובקרה חלשה הן הטעויות השכיחות בפרויקטי שדרוג

כיצד לבחור אינטגרטור הנדסי להקמת מערכת PW?

המבחן הפשוט ביותר, בקשו לראות את חבילת המסמכים שהאינטגרטור מספק, לא את הברושור של הציוד. P&ID מלא, מפרטי פונקציונליות ועיצוב (FS/DS), מטריצת עקיבות מול ה-URS, פרוטוקולי FAT ו-SAT, איזומטריות ריתוך עם יומן ריתוכים, ותיק הסמכה מוכן לביקורת משרד הבריאות וה-FDA.

שאלה שנייה שכדאי לשאול, מי אחראי מקצה לקצה. כשהתכנון, ייצור הסקיד, התקנת הצנרת, מערכת הבקרה והולידציה מגיעים מגורמים שונים, כל חריגה הופכת לוויכוח מסחרי. בביופרמקס אנחנו עובדים במודל Turnkey עם כל הדיסציפלינות תחת קורת גג אחת, מתוך למעלה מ-40 שנות עבודה מול חברות תרופות וביוטק בסביבות GMP, FDA ו-EMA, וזה מה שמאפשר לנו לקחת אחריות על התפרים.

בדקו גם ניסיון מוכח בהוצאה לפועל של פרויקטים הנדסיים מורכבים בתעשייה הפרמצבטית, ולא רק אספקת ציוד. לבחינת תצורות ומערכות טיהור מים מתאימות לתהליך שלכם, אנחנו זמינים בטלפון 072-391-0742.

מוצרים נוספים שכדאי להכיר

מערכת טיהור מים RO/DI למעבדה

לפרטים והצעת מחיר

שאלות נפוצות

מערכת מים מטוהרים טובה נשפטת לא לפי הגיליון הטכני של הסקיד, אלא לפי מה שקורה בלולאה שלוש שנים אחרי ההרצה הראשונה. תכנון נכון של הצנרת, אסטרטגיית סניטציה מתאימה ותוכנית ניטור מבוססת סיכונים הם ההבדל בין מערכת שמתפקדת לבין מערכת שמייצרת חריגות בכל רבעון. נשמח ללוות אתכם משלב ה-URS ועד להסמכה מלאה.