‏מדריך מקיף לביצוע ולידציה של מפעל תרופות

ולידציה של מפעל תרופות בגישת CQV

החדר הנקי מוכן, מסנני ה-HEPA הותקנו, הלולאה של המים החמים כבר מסתובבת, ואז נכנס מפקח ושואל שאלה אחת: תראו לי איפה הדרישה המקורית שלכם ל-URS מתורגמת לסעיף בדיקה בפרוטוקול, ואיפה התוצאה שמאשרת אותה. ברוב הפרויקטים שאנחנו נכנסים אליהם באיחור, שם בדיוק נפער החור.

ולידציה איננה שכבת מסמכים שמורחים בסוף הפרויקט. היא הדרך שבה מוכיחים, בכתב ובנתונים, שהמתקן שבניתם מתנהג כמו שתכננתם שיתנהג. אנחנו בביופרמקס מתכננים ומקימים מתקני ייצור ביו-פרמצבטיים למעלה מ-40 שנה, והדפוס חוזר: פרויקטים שבהם צוות הוולידציה יושב בשולחן התכנון מסתיימים בזמן, ופרויקטים שבהם הוא מוזמן אחרי ההתקנה משלמים על כך בחריגות, בבדיקות חוזרות ובעיכוב בהעברה לייצור.

המאמר הזה מפרק את התהליך כפי שהוא נראה בשטח, מ-URS ועד תיק מסירה חתום.

תוכן עניינים

1. מהי ולידציה של מפעל תרופות?
2. למה חייבים לבצע ולידציה פרמצבטית בתעשיית הפארמה?
3. מה ההבדל בין Qualification לבין Validation במפעל תרופות?
4. מה זה CQV ואיך זה קשור לוולידציה של מפעל תרופות?
5. מהם שלבי IQ / OQ / PQ בוולידציה פרמצבטית?
6. דוגמאות ל-Acceptance Criteria שמייצרות שקט בביקורת
7. מה זה VMP (Validation Master Plan) ולמה הוא קריטי?
8. אילו מערכות במפעל תרופות נחשבות קריטיות לוולידציה?
9. מה כוללת ולידציה לחדרים נקיים (Cleanrooms) במפעל תרופות?
10. מה כוללת ולידציה למערכות מים פרמצבטיות?
11. מה כוללת ולידציה לאוטומציה ומערכות בקרה?
12. איך עושים Risk Assessment לוולידציה כדי לקצר לו”ז בלי להסתכן?
13. מהן דרישות ולידציה פרמצבטית “לפי תקן” בפועל?
14. אילו תוצרים צריכים לצאת מפרויקט ולידציה?
15. כמה זמן לוקחת ולידציה של מפעל תרופות?
16. כמה עולה ולידציה פרמצבטית ומה משפיע על המחיר?
17. איך בוחרים ספק ולידציה לפרויקט Turnkey?
18. תוכנית עבודה מומלצת: מ-URS עד מסירה

מוצרים נבחרים

מהי ולידציה של מפעל תרופות?

ולידציה של מפעל תרופות היא הוכחה מתועדת ומבוססת מדע לכך שהמתקן, המערכות הקריטיות, הציוד והתהליכים פועלים בצורה עקבית, הדירה ובטוחה, בהתאם לדרישות שהוגדרו מראש. המילה המרכזית כאן היא “עקבית”. מחזור אחד מוצלח אינו ולידציה, הוא אנקדוטה.

התהליך מתחיל בהגדרת דרישות המשתמש (URS) וממשיך דרך תכנון הנדסי, הסמכת התקנה ותפקוד, ועד תיקוף התהליך והתפעול השוטף תחת ניטור ובקרת שינויים. בפועל, ולידציה פרמצבטית חובקת גם את מערכות התשתית, HVAC לחדרים נקיים, מים פרמצבטיים, גזים תהליכיים ואוויר דחוס, אוטומציה, וכן ציוד ייצור ואריזה כמו אוטוקלב, מכונת שטיפת בקבוקים או קו מילוי אספטי.

כאן נכנס שיקול תכנוני. ככל שהתכנון ההנדסי מדויק יותר, כך תהליך הוולידציה חלק יותר, ולכן פתרונות תכנון ובנייה של מתקני ייצור לתעשיית הפארמה צריכים לכלול את שאלת ההוכחה כבר בשלב שרטוט ה-P&ID, לא אחרי הריתוך.

למה חייבים לבצע ולידציה פרמצבטית בתעשיית הפארמה?

הסיבה הראשונה היא המטופל. תרופה סטרילית שנמלאה בסביבה שלא הוכחה כשולטת בעומס החלקיקים היא סיכון קליני, גם אם כל בדיקת מוצר סופי יצאה תקינה. בדיקת מוצר סופי דוגמת מדגם, התהליך הוא זה שקובע את התוצאה.

הסיבה השנייה תפעולית. פסילת אצווה בקו מילוי מייצרת נזק כפול, אובדן חומר גלם ביולוגי יקר וחקירה שגוזלת שבועות מצוות ה-QA. ולידציה פרמצבטית בתעשיית הפארמה מקצרת בפועל את הזמן עד לייצור מסחרי, כי היא מאלצת לגלות תקלות תכנון בשלב שבו תיקון עולה שעות עבודה ולא השבתת קו.

הסיבה השלישית רגולטורית. פיקוח תנאי ייצור נאותים מטעם משרד הבריאות, וכן ביקורות FDA ו-EMA, בוחנים את מערך הוולידציה כאינדיקטור לבגרות מערכת האיכות שלכם. תיק חלש בוולידציה מזמין העמקה בכל שאר הפרקים.

מה ההבדל בין Qualification לבין Validation במפעל תרופות?

ההבחנה הזאת נופלת בפגישות פרויקט לעתים קרובות, והיא לא סמנטית.

Qualification, הסמכה, עוסקת בתשתיות, במערכות ובציוד. היא מוכיחה שהפריט הותקן לפי המפרט ופועל בטווח שהוגדר לו, ומתבטאת בפרוטוקולי IQ ו-OQ. אוטוקלב שהוסמך הוא אוטוקלב שהוכח כי הצנרת, השסתומים, הכיולים והבקרים שלו תואמים את התכנון, וכי מחזורי העיקור מגיעים לפרופיל הטמפרטורה והלחץ הנדרש.

Validation, תיקוף, עוסקת בתהליך, בשיטה האנליטית או בתוכנה. היא מוכיחה שהתוצר עומד בהתמדה במפרטי האיכות. אותו אוטוקלב עובר תיקוף מחזור כאשר מוכיחים, עם אינדיקטורים ביולוגיים ומדידות חדירות חום במטען אמיתי, שהמטען הצפוף ביותר מגיע לרמת עקרות נדרשת.

הזיקה חד-כיוונית. אין תיקוף תהליך שיעמוד בביקורת אם הציוד שביצע אותו לא הוסמך ותועד קודם. זו הסיבה שולידציה פרמצבטית נכשלת לרוב לא בשלב ה-PQ אלא בשלב ה-IQ שנעשה ברישול.

מה זה CQV ואיך זה קשור לוולידציה של מפעל תרופות?

CQV מחבר שלושה שלבים לרצף אחד, Commissioning (הרצה והפעלה הנדסית), Qualification (הסמכה) ו-Validation (תיקוף). ברוב הפרויקטים הכושלים שראינו, שלושת אלה בוצעו על ידי שלושה גורמים שלא דיברו ביניהם, וכל אחד מדד מחדש את מה שקודמו מדד.

גישת Turnkey פותרת את החיכוך הזה. ספק אחד מנהל את הרצף מ-URS ועד Turnover Package חתום, ולכן בדיקות איזון האוויר שנעשו ב-Commissioning נכתבות מראש בפורמט שניתן לגזור ממנו נתונים תומכים ל-OQ, במקום להריץ אותן פעמיים.

המסגרת המתודולוגית לכך מתוארת במדריך ISPE Baseline Guide Vol 5 ל-Commissioning & Qualification, שמעמיד את הבדיקה ההנדסית כשלב שאפשר להסתמך עליו כשהיא בוצעה תחת בקרת איכות מוגדרת. החיסכון האמיתי אינו בפחות בדיקות, אלא בפחות בדיקות כפולות.

רצף CQV מחבר הרצה, הסמכה ותיקוף לתהליך אחד מנוהל

מהם שלבי IQ / OQ / PQ בוולידציה פרמצבטית?

שלושת השלבים בונים זה על זה, וכל אחד מהם עונה על שאלה אחרת.

IQ, הסמכת התקנה. אימות מול תכניות, רכיבים ומספרי דגם, חיווט, שיפועי צנרת ונקודות ניקוז, חומרי גלם במגע עם המוצר ותעודות שלהם, איטומים, תרשימי P&ID מעודכנים לאחר as-built, ורשימת כיולים ראשונית עם תעודות בתוקף.

OQ, הסמכת תפעול. כאן בודקים תפקוד, לולאות בקרה, אזעקות וסף הפעלתן, מעברי מצב, הרשאות, גבולות טווח העבודה ותרחישי כשל כמו נפילת מתח או ירידת לחץ אוויר מכשור. בדיקת אזעקה שלא נבדקה בפועל היא החריגה הנפוצה ביותר שאנחנו מוצאים.

PQ, הסמכת ביצועים. הוכחת עקביות בתנאי עבודה אמיתיים או מדמים, לאורך זמן, מול קריטריוני קבלה מוגדרים מראש. שלושה מחזורים עוקבים הם מוסכמה נפוצה, אך הנימוק לבחירה חייב להיות כתוב.

מתי נכון להוסיף DQ (Design Qualification)?

DQ נדרשת כשרוצים לנעול את התאמת התכנון ל-URS לפני שיוצאת הזמנת רכש. במערכות סטריליות, בליאופיליזטור ייצור או בלולאת WFI, שינוי תכנוני שמתגלה אחרי ההתקנה משמעו פירוק צנרת ואיטומים. בדיקת DQ טובה היא שולחן עבודה שבו הנדסה ו-QA עוברים סעיף-סעיף על מסמך המפרט הפונקציונלי מול ה-URS, וכל פער נסגר בהחלטה מתועדת ולא במייל.

דוגמאות ל-Acceptance Criteria שמייצרות שקט בביקורת

קריטריון קבלה גרוע נשמע כך, “המערכת תספק מים באיכות מתאימה”. קריטריון טוב נשמע כך, “מוליכות בנקודת הקצה נמוכה מ-1.3 מיקרוסימנס לסנטימטר בטמפרטורה של 25 מעלות, TOC מתחת ל-500 ppb, וספירה מיקרוביאלית מתחת ל-10 CFU ל-100 מ”ל בכל נקודות הדיגום שנבדקו”.

שלושה מאפיינים מבדילים ביניהם. הראשון, מדידות עם יחידות וסובלנות מוגדרת. השני, שיטת מדידה ומכשיר מזוהה עם דרישת כיול. השלישי, הגדרה מפורשת מה נחשב תוצאה לא תקינה ומה קורה אז.

טעות שמייצרת חריגות מיותרות היא הצבת קריטריון מחמיר מהצורך התהליכי, למשל דרישת יציבות טמפרטורה של פלוס מינוס חצי מעלה בתא יציבות שהמוצר בו סובל פלוס מינוס שתי מעלות. כל סטייה זמנית תיפתח כ-Deviation שאין לה כל משמעות איכותית.

מה זה VMP (Validation Master Plan) ולמה הוא קריטי?

ה-VMP הוא מסמך העל שמנהל את כלל פעילות הוולידציה באתר. הוא לא מכיל בדיקות, הוא מכיל החלטות.

מה שחייב להופיע בו, היקף הפרויקט וגבולות המערכות, מתודולוגיית ניתוח הסיכונים ורמת התיעוד הנגזרת ממנה, מטריצת אחריות בין הלקוח, הספק וקבלני המשנה, רשימת מערכות וציוד עם סיווג השפעה, מטריצת המסמכים הנדרשים לכל פריט, ולוח זמנים שמסונכרן עם לוח הזמנים ההנדסי.

מבחינת דרישות ולידציה פרמצבטית, ה-VMP הוא גם כלי ההגנה שלכם בביקורת. הוא מסביר מדוע מערכת אחת קיבלה IQ/OQ/PQ מלא ואחרת קיבלה אימות הנדסי בלבד. בלי המסמך הזה, כל החלטת צמצום נראית כמו קיצור דרך שרירותי.

בפועל, ה-VMP גם מונע את התאונה השקטה של פרויקטים גדולים, מערכת שנשכחה. אוויר דחוס למכשור, מערכת אדי מים לניקוי, או מערכת ניטור סביבתי שהוזמנה בנפרד ולא נכנסה לתוכנית.

אילו מערכות במפעל תרופות נחשבות קריטיות לוולידציה?

הסיווג נעשה בהערכת השפעה (Impact Assessment) עם שאלות פשוטות. האם המערכת במגע ישיר עם המוצר או עם חומר גלם? האם היא קובעת פרמטר קריטי כמו טמפרטורה, זמן או עומס ביולוגי? האם כשל שלה יישאר בלתי מזוהה עד לשלב המטופל? תשובה חיובית לאחת מהן מציבה את המערכת בקטגוריה ישירה.

המערכות שברוב האתרים ייכנסו לרשימה, HVAC וחדרים נקיים, מים מטוהרים (PW) ומים להזרקה (WFI), קיטור נקי, אוויר דחוס וגזים תהליכיים במגע עם מוצר, ניטור סביבתי (EMS), אוטוקלבים ומכונות שטיפה וחיטוי, ליאופיליזטורים, מערכות מילוי אספטי, תאי יציבות ומערכות שקילה.

מערכות עקיפות, כמו מים לקירור מעבים או חשמל גנרטור, מקבלות אימות הנדסי ותיעוד Commissioning בלבד. ההבחנה הזאת היא מקור החיסכון הגדול ביותר בפרויקט.

מיפוי מערכות קריטיות במתקן לפי מגע עם המוצר והשפעה על איכותו

מה כוללת ולידציה לחדרים נקיים (Cleanrooms) במפעל תרופות?

חדר נקי אינו “נקי” בגלל הקירות. הוא נקי בגלל דינמיקת האוויר, וזה מה שבודקים.

סט הבדיקות הבסיסי כולל ספירת חלקיקים במנוחה ובתפעול, בדיקת שלמות מסנני HEPA או ULPA בסריקה מול ריכוז מקור, מדידת ספיקות ותחלופות אוויר, הפרשי לחצים בין חדרים סמוכים ומול המסדרון, בדיקת התאוששות אחרי הפרעה מבוקרת, ומבחני עשן לוויזואליזציה של כיווני זרימה מעל אזורי חשיפה קריטיים. סיווג הניקיון נקבע לפי תקן ISO 14644-1 לסיווג ריכוז חלקיקים באוויר, בהתאמה לדרגות A עד D של GMP.

בדיקה	מה מוכיחים	מצב מדידה	קריטריון קבלה טיפוסי
ספירת חלקיקים	רמת ניקיון בפועל	At-Rest ו-Operational	לפי סיווג ISO 5 עד ISO 8 בהתאם לחדר
שלמות מסננים	אין דליפה בגוף המסנן או במסגרת	At-Rest	חדירה מתחת ל-0.01 אחוז
הפרש לחצים	כיווניות זרימה בין דרגות	שני המצבים	10 עד 15 פסקל בין חדרים סמוכים
התאוששות	יכולת המערכת לנקות הפרעה	At-Rest	חזרה לסיווג בתוך פרק זמן מוגדר
מבחן עשן	אין ערבול מעל אזור חשיפה	Operational	זרימה חד-כיוונית מתועדת בווידאו

איך מגדירים “ביצוע” ולא רק “מדידה”?

הפער בין At-Rest ל-Operational הוא שם המשחק. חדר ריק כמעט תמיד עומד בסיווג. אותו חדר עם ארבעה עובדים בחליפות, מכונת מילוי פועלת, עגלת חומרים ודלת שנפתחת שמונה פעמים בשעה מתנהג אחרת לגמרי. לכן בדיקות התפעול חייבות לרוץ בתרחיש עומס מקסימלי מוגדר, כולל מספר האנשים ותנועת החומרים בפועל, ולהיות מתועדות ככזה בפרוטוקול.

מה כוללת ולידציה למערכות מים פרמצבטיות?

מערכת מים היא המערכת שהכי הרבה אתרים מתקשים איתה, כי היא מערכת חיה. עומס מיקרוביאלי לא מופיע ביום ההתקנה, הוא מופיע אחרי ארבעה שבועות בנקודת קצה שנשארה עומדת.

הסמכת מערכת PW או WFI נבנית בשלושה שלבים. שלב 1 הוא הפעלה אינטנסיבית עם דיגום יומי בכל נקודות הקצה, קביעת פרמטרי תפעול וקביעת תדירות סניטציה. שלב 2 מרחיב את אותו ניטור לתקופה נוספת תוך תפעול לפי נוהלי הקבע שנגזרו משלב 1. שלב 3 הוא מעקב לאורך שנה שלמה, שנועד לתפוס את ההשפעה העונתית של איכות מים הנכנסים ושל טמפרטורת סביבה.

הבדיקות משלבות כימיה ומיקרוביולוגיה, מוליכות, TOC, ניטרטים לפי הצורך, ספירה מיקרוביאלית ואנדוטוקסינים ב-WFI. במקביל בודקים שיפועים, מהירות זרימה בלולאה, טמפרטורת החזרה ונקודות מבוי סתום שלא עוברות שלושה קטרים.

מה כוללת ולידציה לאוטומציה ומערכות בקרה?

מערכת ממוחשבת מתוקפת (CSV) לפי עקרונות GAMP 5 נבחנת לפי מה שהיא עושה למוצר, לא לפי מספר שורות הקוד. הסיווג נגזר מקטגוריית התוכנה ומרמת ההתאמה שנעשתה בה.

ליבת התיקוף היא שלמות הנתונים. צריך להראות מי מורשה לשנות ערך מוגדר (setpoint), שהמערכת מונעת עריכה או מחיקה של נתון גולמי, שנתיב הביקורת (Audit Trail) פועל, נעול ומכיל חותמת זמן שאינה ניתנת לשינוי, ושחתימות אלקטרוניות מקושרות למשתמש מזוהה. בדיקת גיבוי ושחזור אמיתית, כולל שחזור בפועל, שווה יותר מעשרה עמודי הצהרה.

הפער הכי מכאיב בפרויקטים הוא האינטגרציה. ה-PLC של האוטוקלב, מערכת ה-BMS של החדרים הנקיים ומערכת ה-EMS מסופקים על ידי שלושה גורמים, וכל אחד בדק את הקופסה שלו. בדיקות ממשק מקצה לקצה, למשל אזעקת לחץ שמגיעה בפועל למסך המבצע ונרשמת ביומן, הן מה שמונע גילוי מאוחר.

איך עושים Risk Assessment לוולידציה כדי לקצר לו”ז בלי להסתכן?

ניתוח סיכונים בוולידציה אינו טופס. הוא כלי החלטה שקובע לאן זורמים המשאבים.

העבודה מתחילה בזיהוי תכונות האיכות הקריטיות של המוצר (CQA) ובגזירת הפרמטרים התהליכיים הקריטיים שמשפיעים עליהן (CPP). משם עוברים לניתוח פונקציונלי בשיטת FMEA, שמדרג לכל פונקציה את חומרת הכשל, הסתברותו ויכולת הגילוי שלו. פונקציה שכשל שלה נשאר סמוי מקבלת עומק בדיקה גבוה גם אם הסתברותה נמוכה.

אם נצייר את התוצאה כגרף, בציר האופקי רמת הסיכון מנמוכה לגבוהה ובציר האנכי עומק הבדיקות והתיעוד, נקבל עקומה עולה בחדות. מערכות בסיכון נמוך מקבלות אימות הנדסי, מערכות בסיכון גבוה מקבלות פרוטוקול מלא עם דגימות מרובות. תקן ASTM E2500 מספק את הבסיס הפורמלי לגישה מבוססת המדע והסיכון הזאת.

ניתוח סיכונים מבוסס CQA ו-CPP קובע היקף בדיקות לכל מערכת

מהן דרישות ולידציה פרמצבטית “לפי תקן” בפועל?

העבודה נשענת על שכבות. תקנות הרוקחים בישראל ודרישות GMP המקומיות בבסיס, EU GMP Annex 15 להסמכה ותיקוף, Annex 1 למוצרים סטריליים, הנחיות WHO ו-PIC/S למי שמייצא לשווקים מרובים, ותקני ISO 14644 לחדרים נקיים.

הדרישה שמכשילה יותר אתרים מכל השאר היא Traceability. ולידציה פרמצבטית לפי תקן מחייבת שרשרת רצופה, כל שורה ב-URS מקבלת מזהה, המזהה מופיע במסמך התכנון שעונה עליה, ממנו לסעיף הבדיקה בפרוטוקול IQ, OQ או PQ, ומשם לתוצאה ולאישור בדוח המסכם. מטריצת עקיבות טובה מאפשרת למפקח לבחור דרישה אקראית ולעקוב אחריה עד התוצאה בפחות מדקה.

פרמטר	Commissioning (הרצה)	Qualification (הסמכה)	Validation (תיקוף)
מטרה מרכזית	הפעלה בטוחה, איזון וכיוונון המערכת	הוכחה שההתקנה והתפקוד תואמים מפרט	הוכחה שהתהליך מייצר תוצר עקבי ותקין
מועד ביצוע מומלץ	עם סיום ההתקנה, לפני מסירה	לאחר Commissioning מוצלח ומתועד	לאחר הסמכה, בתנאי ייצור אמיתיים
תוצרים ומסמכים	צ’קליסטים, דוחות איזון, FAT ו-SAT	פרוטוקולי IQ ו-OQ ודוחות מסכמים	PQ ותיקוף תהליך, דוח מסכם ומגמות
גורמים אחראיים	הנדסה, קבלנים, אוטומציה	הנדסה בשיתוף QA	QA, ייצור, מעבדה אנליטית ומיקרוביולוגיה
סיכון בדילוג	מערכת לא יציבה ועיכוב בכל השלבים הבאים	כשלי תפקוד וחוסר תיעוד בביקורת	פסילות אצווה, כשל בביקורת, סיכון למטופל

אילו תוצרים צריכים לצאת מפרויקט ולידציה?

הרגע שבו הפרויקט נמסר הוא הרגע שבו נמדדת איכות התיעוד. דרישות ולידציה פרמצבטית מתורגמות לחבילת מסמכים שהאתר יכול לתחזק, לעדכן ולהציג בביקורת גם חמש שנים אחרי המסירה.

מה שאנחנו מוסרים ללקוח כולל את מסמכי הדרישות והתכנון (URS, מפרט פונקציונלי, מפרט תכנון), מטריצת עקיבות מקושרת, פרוטוקולים חתומים של IQ, OQ ו-PQ עם הנתונים הגולמיים, דוחות סיכום עם חוות דעת QA, תעודות כיול וחומרים, תיעוד מלא של חריגות והשלמת CAPA, ורשימת ממצאים פתוחים אם נותרו כאלה עם תוכנית סגירה.

דוגמה למבנה תיק מסירה (Turnover Package)

תיק שמוכן לביקורת מסודר לפי מערכת ולא לפי ספק. לכל מערכת יש תיקייה עם מסמכי דרישות, שרטוטי as-built ו-P&ID, רשימת רכיבים ומכשור עם מספרי כיול, ספרות טכנית ורשימת חלפים מומלצת, כל הפרוטוקולים והדוחות, נהלי הפעלה וסניטציה בטיוטה שהאתר יאמץ, ורשומת הדרכות למפעילים. בלי שני הפריטים האחרונים, ראינו אתרים שסיימו את כל הבדיקות ובכל זאת לא היו מוכנים להתחיל ייצור.

כמה זמן לוקחת ולידציה של מפעל תרופות?

הטווח רחב, ומי שנוקב במספר בלי לראות את המתקן פשוט מנחש. ולידציה של מפעל תרופות קטן עם חדר נקי בודד ומערכת PW יכולה להסתיים בתוך שלושה עד חמישה חודשים. מתקן מילוי אספטי עם WFI, קיטור נקי, ליאופיליזציה ו-EMS מלא נמדד בשנה ומעלה, ומערכת המים לבדה גוררת מעקב עונתי של שנה.

מה שקובע את הקצב, מספר המערכות הקריטיות, שטח החדרים הנקיים ודרגות הניקיון שבהם, מורכבות האוטומציה ומספר הממשקים, ורמת בגרות התכנון בתחילת הביצוע.

מה שמייצר עיכובים, URS שנשאר פתוח אחרי תחילת הרכש, שינויים מאוחרים שנכנסים בלי Change Control, קבלני משנה שמסרו מערכת בלי תיעוד Commissioning, וצוות QA שקורא את הפרוטוקול לראשונה יום לפני הבדיקה. שילוב צוות הוולידציה כבר בשלב ה-DQ הוא ההשקעה עם ההחזר הגבוה ביותר בפרויקט.

כמה עולה ולידציה פרמצבטית ומה משפיע על המחיר?

אנחנו לא מפרסמים מחירונים, כי שני מתקנים בעלי אותו שטח יכולים להיות רחוקים זה מזה פי שלושה בהיקף העבודה. מה שכן ניתן לומר במדויק זה מה מזיז את המחוג.

מנועי העלות המרכזיים בולידציה פרמצבטית הם מספר הפרוטוקולים ורוחבם, כמות הדגימות המעבדתיות והמיקרוביולוגיות (מערכת WFI לבדה מייצרת מאות דגימות בשלושת השלבים), מורכבות האוטומציה והממשקים, וכמות החריגות שנפתחות בדרך. חריגה בודדת שדורשת חקירה, ניתוח שורש ובדיקה חוזרת יכולה לעלות יותר מכתיבת הפרוטוקול כולו.

אם נשרטט את עלות התיקון מול שלב הפרויקט, נקבל עקומה מעריכית. תיקון בשלב התכנון עולה שעות מהנדס. אותו תיקון בשלב הביצוע עולה חומרים ועבודה. ב-Commissioning נוסף עיכוב לוח זמנים, בשלב ההסמכה נוספת כתיבה מחדש של פרוטוקולים, ואחרי תחילת ייצור נוספים דיווח, חקירה ולעתים פסילת אצווה. זו כל התמצית של תכנון נכון מוקדם.

גורמי העלות המרכזיים בפרויקט ולידציה, מהפרוטוקולים ועד ניהול חריגות

איך בוחרים ספק ולידציה לפרויקט Turnkey?

שאלו את הספק שאלה אחת פשוטה, תראו לי מטריצת עקיבות מפרויקט אמיתי. התשובה תספר לכם הרבה יותר ממצגת.

מה שכדאי לבדוק, ניסיון מוכח במתקנים בעלי אותה רמת סיכון (סטרילי אינו דומה למוצר מוצק), יכולת לנהל את ממשקי ההנדסה, האוטומציה והחדרים הנקיים ולא רק לכתוב מסמכים, מתודולוגיה מבוססת סיכון מתועדת, תבניות מסמכים בבקרת גרסאות, נוהל ניהול חריגות ושינויים משלהם, וצוות שמכיר את שפת הרשות שאתם עומדים מולה.

היתרון של מודל Turnkey הוא שאדם אחד אחראי גם על התכנון וגם על ההוכחה, ולכן אין למי להעביר את הכדור. אצלנו בביופרמקס כל הדיסציפלינות יושבות תחת קורת גג אחת, מהתכנון והביצוע ועד ה-Commissioning והוולידציה, וזו בדיוק הסיבה שהתיק שנמסר בסוף מדבר בקול אחד. אפשר לקרוא עוד על הקמת מתקני ייצור ומערכות לתעשיית הפארמה והמדיקל.

תוכנית עבודה מומלצת: מ-URS עד מסירה

כך נראה רצף שעובד בפרויקטים מורכבים.

בשלב הראשון סוגרים URS ומבצעים ניתוח סיכונים ראשוני וסיווג השפעה לכל מערכת, ובמקביל כותבים VMP. בשלב השני מבצעים DQ, מאשרים את המפרט הפונקציונלי ומסמך התכנון מול ה-URS, ורק אז יוצאים לרכש. בשלב השלישי מריצים FAT אצל היצרן, SAT באתר והרצה הנדסית מלאה, כשכל הבדיקות נכתבות מראש בפורמט שניתן להסתמך עליו.

בשלב הרביעי מבצעים IQ, OQ ו-PQ לפי סדר תלות המערכות (אין הסמכת אוטוקלב לפני שקיטור נקי ואוויר מכשור הוסמכו), וסוגרים חריגות תוך כדי ולא בסוף. השלב החמישי הוא דוח סיכום, מסירת Turnover Package והעברה מבוקרת לתפעול שוטף, כולל נהלים, הדרכות, תוכנית כיולים ותוכנית ניטור מתמשך.

מתכננים מתקן חדש או שדרוג של קו קיים ורוצים לבנות את מערך הוולידציה נכון מהיום הראשון? דברו איתנו בטלפון 072-391-0742 ונעבור יחד על היקף המערכות ועל אסטרטגיית ה-CQV המתאימה.

מוצרים נוספים שכדאי להכיר

שאלות נפוצות בנושא ולידציה של מפעלי תרופות

ולידציה טובה נבנית בשולחן התכנון, לא בסוף הפרויקט. כשהיא מתוכננת נכון מהיום הראשון, המסירה לייצור הופכת לשלב טבעי ולא למכשול בלוח הזמנים.